Leczenie przeciwkrzepliwe u pacjentów z migotaniem przedsionków po ostrym zespole wieńcowym lub przezskórnej angioplastyce wieńcowej

Wybór odpowiedniego leczenia przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego u chorych z migotaniem przedsionków (ang. atrial fibrillation– AF) oraz ostrym zespołem wieńcowym, (ang. acute coronary syndrome– ACS) bądź po zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. percutaneous coronary syndrome– PCI) jest nie lada wyzwaniem. Połączenie tych leków wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka krwawień. Z drugiej strony leki przeciwkrzepliwe mają udokumentowaną skuteczność w zapobieganiu udarom mózgu u chorych z AF, a leki przeciwpłytkowe natomiast są konieczne u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowym bądź po PCI.

Celem badania AUGUSTUS (Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation) opublikowanego na łamach NEJM było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia apiksabanem z terapią antagonistą witaminy K (ang. vitamin K antagonist– VKA) oraz porównanie leczenia  kwasem acetylosalicylowym (ang. acetylosalicylic acid– ASA) z placebo u chorych z AF i ACS lub po PCI otrzymujących lek z grupy P₂Y₁₂przez 6 miesięcy. Chorzy byli randomizowani do badania w ciągu 14 dni od ACS lub PCI w sposób podwójny, tj. do grupy apiksabanu bądź VKA oraz do grupy ASA bądź placebo. Standardowo chorzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg 2 razy dziennie, chyba, że spełniali dwa lub więcej kryteriów spośród poniższych:

• wiek ≥ 80 lat,
• waga ≤ 60 kg,
• kreatynina ≥ 1.5 mg/dl (133 μmol/l),

wówczas otrzymywali dawkę 2.5 mg 2 razy dziennie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były duże lub klinicznie istotne krwawienia wg klasyfikacji ISTH. Drugorzędowy punkt końcowy badania stanowiły zgony lub hospitalizacje, a także zgony lub epizody niedokrwienne (udar mózgu, zawał serca, zakrzepica w stencie, pilna rewaskularyzacja).

Między wrześniem 2015 r. a kwietniem 2018 r. do badania włączono 4614 chorych w 33 krajach. Średni wiek pacjentów wynosił 70 lat, 29% populacji stanowiły kobiety. Charakterystyka podstawowa grup badanych nie różniła się znamiennie. Najczęściej stosowanym inhibitorem P₂Y₁₂był klopidogrel (93%). Spośród zrandomizowanych chorych 37.3% miało ACS i było poddanych PCI, 23.9% pacjentów miało ACS leczone farmakologicznie, a 38.8% badanych miało PCI w trybie planowym.

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego stwierdzono istotną statystycznie  różnicę pomiędzy badanymi grupami: duże lub klinicznie istotne krwawienie w ciągu 6 miesięcznego okresu obserwacji wystąpiło u 10.5% pacjentów otrzymujących apiksaban oraz u 14.7% chorych stosujących VKA (HR 0.69, 95%CI 0.58-0.81; P<0.001). By uniknąć 1 krwawienia w ciągu 6 miesięcy należałoby leczyć 24 pacjentów apiskabanem zamiast VKA.

W zakresie leczenia przeciwpłytkowego duże lub istotne klinicznie krwawienie wystąpiło u 16.1% badanych leczonych ASA oraz u 9% chorych otrzymujących placebo (HR 1.89, 95%CI 1.59-2.24; P<0.001), a liczba pacjentów leczonych ASA w porównaniu z placebo by wystąpiło jedno krwawienie wynosiła 14. Najwięcej krwawień wystąpiło w grupie VKA + ASA (18.7%), a najmniej w grupie apiksabanu + placebo (7.3%).

W trakcie 6 miesięcznego okresu obserwacji 23.5% chorych z grupy apiksabanu i 27.4% badanych z grupy VKA zmarło lub było hospitalizowanych (HR 0.83, 95%CI 0.74-0.93; P=0.002), a różnica ta wynikała z redukcji hospitalizacji (22.5% vs 26.3%), odsetek zgonów był natomiast porównywalny.

Porównanie w zakresie ASA vs placebo wykazało podobną częstość zgonów i hospitalizacji w obu grupach badanych (26.2% vs 24.7%, HR 1.08, 95%CI 0.96-1.21). Częstość zgonów lub hospitalizacji była największa w grupie chorych leczonych VKA z ASA (27.5), a najmniejsza w grupie apiksabanu z placebo (22%).

Nie było różnic między grupami apiksabanu i VKA w zakresie częstości występowania zgonów i epizodów niedokrwiennych tj. zawału serca, zakrzepicy w stencie, udaru lub pilnej rewaskularyzacji (6.7% w grupie apiksabanu vs 7.1% w grupie VKA). Nie było również różnic w zakresie częstości zgonów lub epizodów niedokrwiennych w grupie ASA vs placebo. Częstość występowania udarów mózgu była mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z VKA (HR 0.5, 95%CI 0.26-0.97).

Podsumowując, u pacjentów z AF i niedawnym ACS lub po PCI leczonych inhibitorem P₂Y₁₂zastosowanie  apiksabanu bez ASA (a zatem leczenie apiksabanem + klopidogrelem) daje mniej powikłań krwotocznych oraz hospitalizacji, równocześnie  bez istotnego wzrostu incydentów niedokrwiennych w porównaniu z leczeniem VKA lub ASA lub połączeniem tych leków.

KOMENTARZ: Maria Trusz-Gluza

Jest to kolejne duże badanie kliniczne poszukujące  optymalnego leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS) lub poddanych planowej interwencji wewnątrzwieńcowej (PCI). Tym razem ocenianym lekiem z grupy doustnych antykoagulantów nie będących antagonistami witaminy K (NOAC) był apiksaban. Badanie wykazało przewagę, przede wszystkim w zakresie bezpieczeństwa, leczenia podwójnego z zastosowaniem apiksabanu łącznie z inhibitorem P₂Y₁₂(głównie klopidogrelem). Zachęciło to badaczy do przeprowadzenia nowej meta-analizy (publikacja w JAMA 2019), obejmującej dane od 10 026 chorych, pochodzące z badań AUGUSTUS,  PIONEER-AF PCI (z rywaroksabanem) i RE-DUAL PCI (z dabigatranem) i WOEST. Wykazano, że najmniejsze ryzyko krwawienia dotyczyło zestawu lekowego NOAC + inhibitor P₂Y₁₂[OR – porównanie wobec VKA + DAPT: VKA + inhibitorP₂Y₁₂– 0,58 (0,31-1,08), NOAC + DAPT – 0,7 (0,38 – 1,23), NOAC + inhibitor P₂Y₁₂– 0,49 (0,30 – 0,82)]. Nie stwierdzono różnic w zakresie występowania zdarzeń niedokrwiennych pomiędzy różnymi zestawami lekowymi [OR – porównanie  wobec VKA + DAPT: VKA + inhibitor P₂Y₁₂– 0,96 (0,60 – 1,46), NOAC + DAPT – 0,94 (0,60 – 1,15), NOAC + inhibitor P₂Y₁₂– 1,02 (0,71 – 1,97). Mimo objęcia analizą  dużej populacji chorych, liczba ta jest niewystarczająca dla oceny ryzyka poważnego, acz niezbyt częstego powikłania, jakim jest zakrzepica w stencie.

Wybór terapii w codziennej praktyce powinien jednak nadal uwzględniać indywidualną charakterystykę leczonego pacjenta czyli płeć, wiek, kliniczną prezentację (ACS czy stabilna choroba wieńcowa), ryzyko zakrzepowo-zatorowe, ryzyko krwawienia, rodzaj stentu i  inne informacje.